Inibidores de CDK

As cinases dependentes de ciclina (CDKs) desempenham papel essencial na regulação da progressão do ciclo celular, permitindo a transição entre diferentes fases. Sua ativação depende de moléculas que são sintetizadas e degradadas durante o ciclo celular – as ciclinas.

Como reguladoras do ciclo celular, sua inibição garante que células doentes não entrem em divisão celular, evitando assim que se proliferem e morram, quebrando um ciclo de crescimento tumoral.

Para tratar essa condição, é preciso fazer a utilização de uma terapia-alvo conhecida como inibidora de CDK. Este tratamento interrompe a atividade de enzimas promotoras de células cancerosas conhecidas como quinases dependentes de ciclina 4/6 (CDK 4/6).

Os inibidores das enzimas CDK4 e CDK6 são utilizadas para o tratamento do subtipo mais comum de câncer de mama, chamado RH+/HER2- (receptor hormonal positivo/receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo).
 

Os três tratamentos inibidores de CDK4/6 que estão sendo avaliados pela CONITEC já estão disponíveis nos planos de saúde desde abril de 2021. Agora chegou a hora de estender esse direito a todas as pacientes do SUS. Dessa forma, todas as brasileiras terão acesso ao que há de melhor e mais benéfico para o câncer de mama metastático hormônio positivo.

Estão em avaliação três medicamentos dessa classe terapêutica:

Abemaciclibe

Lançado nos Estados Unidos em 2017 e aprovado na Europa e no Japão em 2018, o abemaciclibe chegou ao Brasil em 2019. Entretanto, só foi incorporado aos planos de saúde num processo que se iniciou em 2020 e terminou em 2021. O tratamento quimioterápico oral está em análise para três indicações distintas:

1) Associado a fulvestranto no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RH-positivo e HER2- negativo como terapia endócrina inicial ou após terapia endócrina

O estudo MONARCH 2 demonstrou que as pacientes que fizeram uso de abemaciclibe + fulvestranto apresentaram uma sobrevida global mediana de 46,7 meses, representando 9,4 meses de incremento de sobrevida em relação àquelas que fizeram uso isolado de fulvestranto. A sobrevida livre de progressão foi prolongada no grupo que utilizou a combinação com abemaciclibe, atingindo uma mediana de 16,9 meses versus 9,3 meses para o braço comparador. A combinação de abemaciclibe + fulvestranto também prolongou o tempo até uma segunda progressão da doença, bem como o tempo transcorrido até a quimioterapia subsequente. O tratamento com abemaciclibe preservou os parâmetros de qualidade de vida e trouxe benefício de forma consistente para toda população avaliada no estudo, independentemente do local de metástase e do tipo de resistência endócrina apresentada.

2) Associado a inibidor de aromatase como terapia endócrina inicial para pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RH-positivo e HER2-negativo

O estudo MONARCH 3, envolvendo a combinação de abemaciclibe e um inibidor da aromatase como terapia inicial para pacientes na pós menopausa, demonstrou uma mediana de sobrevida livre de progressão de 28,2 meses dentre as pacientes que fizeram uso de abemaciclibe, representando um ganho absoluto de 13,4 meses em relação ao placebo. Dentre as pacientes com doença mensurável, o estudo demonstrou uma taxa de resposta de 61% e uma mediana de duração de resposta de 27,4 meses. O medicamento trouxe benefício de forma consistente para toda população avaliada no estudo, inclusive para as pacientes que apresentavam características de doença mais agressiva.

3) Monoterapia para pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RH-positivo e HER2-negativo, que progrediram após terapia endócrina e quimioterapia prévia no cenário metastático

O estudo MONARCH 1, que avaliou o uso do abemaciclibe em monoterapia em pacientes refratárias e politratadas, demonstrou uma taxa de resposta de aproximadamente 20% e duração de resposta mediana de 8,6 meses. A mediana da sobrevida global atingiu 22,3 meses enquanto a mediana de sobrevida livre de progressão atingiu 6 meses.

Palbociclibe

O palbociclibe foi aprovado nos EUA em 2015 e foi aprovado no Brasil pela ANVISA em 2018, sendo o como primeiro inibidor de CDK aprovado no mundo. Entretanto, só foi incorporado aos planos de saúde num processo que se iniciou em 2020 e terminou em 2021. O tratamento quimioterápico oral está em análise para duas indicações distintas:

 

1) Tratamento do câncer de mama avançado ou metastático HR+/HER2-, em combinação com inibidores de aromatase de terceira geração (anastrozol, letrozol ou exemestano) como terapia endócrina inicial em mulheres pós-menopausa

No estudo PALOMA 2, o palbociclibe combinado à hormonioterapia padrão com letrozol na primeira linha de tratamento para doença avançada, demonstrou taxas relevantes de controle tumoral, aumentando o tempo de sobrevida livre de progressão de doença de 14,5 meses para 27,6 meses, adiando o tempo até 1ª linha subsequente de quimioterapia significativamente em 10,5 meses e contribuindo com a manutenção da qualidade de vida das pacientes, em especial, na redução da escala de dor.

2) Tratamento do câncer de mama avançado ou metastático HR+/HER2-, em combinação com fulvestranto em mulheres que receberam terapia prévia.

No estudo PALOMA 3, o palbociclibe combinado à hormonioterapia com fulvestranto no cenário de segunda linha de tratamento para doença avançada, foi observado aumento de tempo de sobrevida livre de progressão de doença de 8,8 meses para 17,6 meses e significativas taxas de benefício clínico e resposta objetiva ao tratamento.

Ribociclibe

O ribociclibe é outro representante desta nova classe de medicações e está aprovado no Brasil desde julho de 2018. Entretanto, só foi incorporado aos planos de saúde num processo que se iniciou em 2020 e terminou em 2021. O tratamento quimioterápico oral está em análise para três indicações distintas:

1) Em combinação com inibidor de aromatase em pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2- na pós menopausa em primeira linha de tratamento no SUS.

O estudo MONALEESA-2 evidencia que a adição do ribociclibe ao tratamento padrão, letrozol, ampliou a sobrevida livre de progressão da doença mediana para 25,3 meses, em comparação com 16 meses para a monoterapia. O risco de progressão da doença foi reduzido em 43,2% e a terapia combinada demonstrou manter a qualidade de vida das pacientes. O mesmo estudo demonstrou taxa de resposta global de 53% e benefício clínico de 80%, com resposta superior em todos os subgrupos de pacientes, independentemente do tipo de metástase ou localização do tumor. A redução no tamanho do tumor com o uso da terapia combinada ocorreu para 76% das pacientes em 8 semanas, o que leva a possibilidade de postergar o uso de quimioterapia em linhas de tratamento posteriores, permitindo que essas pacientes evitem a perda de qualidade de vida precocemente devido aos eventos adversos.

2) Associado ao fulvestranto em pacientes na pós menopausa com câncer de mama avançado HR+/HER2- em primeira e segunda linha de tratamento no SUS.

O estudo MONALEESA-3 resultou no aumento do tempo de sobrevida livre de progressão e no aumento da sobrevida global, com significância estatística e relevância clínica em primeira e segunda linha de tratamento. Os resultados demonstram que o medicamento mantém a qualidade de vida desses pacientes, levando a possibilidade de postergar o uso de quimioterapia em linhas de tratamento posteriores, permitindo que essas pacientes percam a qualidade de vida precocemente devido aos eventos adversos.

3) Em combinação a terapia endócrina em pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2- na peri e pré-menopausa em primeira linha de tratamento no SUS.

O estudo MONALEESA–7 demonstra aumento significativo em relação à sobrevida livre de progressão da doença, sobrevida global e qualidade de vida das pacientes mais jovens, mantendo a produtividade e permitindo que essas pacientes possam continuar tendo vida ativa. Isso significa ter pacientes vivendo com suas famílias por mais tempo, dado importante, considerando que o câncer de mama em mulheres jovens pode ser mais agressivo e impactar uma série de questões fundamentais como carreira, vida sexual, maternidade, assim como a contribuição econômica delas na sociedade. Dentre as indicações e representantes de classe, demonstrou em especial melhorar a qualidade de vida das pacientes mais jovens.