Inibidores de CDK
As cinases dependentes de ciclina (CDKs) desempenham papel essencial na regulação da progressão do ciclo celular, permitindo a transição entre diferentes fases. Sua ativação depende de moléculas que são sintetizadas e degradadas durante o ciclo celular – as ciclinas.
Como reguladoras do ciclo celular, sua inibição garante que células doentes não entrem em divisão celular, evitando assim que se proliferem e morram, quebrando um ciclo de crescimento tumoral.
Para tratar essa condição, é preciso fazer a utilização de uma terapia-alvo conhecida como inibidora de CDK. Este tratamento interrompe a atividade de enzimas promotoras de células cancerosas conhecidas como quinases dependentes de ciclina 4/6 (CDK 4/6).
Os inibidores das enzimas CDK4 e CDK6 são utilizadas para o tratamento do subtipo mais comum de câncer de mama, chamado HR+/HER2- (receptor hormonal positivo/receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo).
Estão em avaliação três medicamentos dessa classe terapêutica:
Abemaciclibe
Lançado nos Estados Unidos em 2017 e aprovado na Europa e no Japão em 2018, chegou ao Brasil em 2019. O tratamento quimioterápico oral está em análise para três indicações distintas:
1) Associado a fulvestranto no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RH-positivo e HER2- negativo como terapia endócrina inicial ou após terapia endócrina.
O estudo envolvendo o uso de abemaciclibe em combinação com fulvestranto, relatou um ganho absoluto de 9,4 meses em sobrevida global e de 7,1 meses em sobrevida livre de progressão em relação àqueles que fizeram uso isolado de fulvestranto. O tempo até a segunda progressão da doença, o tempo até quimioterapia e o tempo de sobrevida livre de quimioterapia também favoreceram o grupo que recebeu abemaciclibe. Da mesma forma, não houve deterioração dos parâmetros de qualidade de vida no grupo que recebeu abemaciclibe + fulvestranto.
2) Associado a inibidor de aromatase como terapia endócrina inicial para pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RH-positivo e HER2-negativo;
O estudo envolvendo a combinação de abemaciclibe e um inibidor da aromatase como terapia inicial, reportou um ganho absoluto de 13,4 meses de sobrevida livre de progressão em relação ao placebo.
3) Monoterapia para pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RH-positivo e HER2-negativo, que progrediram após terapia endócrina e quimioterapia prévia no cenário metastático.
O emprego do abemaciclibe em monoterapia resultou em cerca de 20% de taxa de resposta objetiva e duração de resposta mediana de 8,6 meses. A sobrevida global mediana foi de 22,3 meses. Já a sobrevida livre de progressão foi de 6 meses.
1) Associado a fulvestranto no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RH-positivo e HER2- negativo como terapia endócrina inicial ou após terapia endócrina.
O estudo envolvendo o uso de abemaciclibe em combinação com fulvestranto, relatou um ganho absoluto de 9,4 meses em sobrevida global e de 7,1 meses em sobrevida livre de progressão em relação àqueles que fizeram uso isolado de fulvestranto. O tempo até a segunda progressão da doença, o tempo até quimioterapia e o tempo de sobrevida livre de quimioterapia também favoreceram o grupo que recebeu abemaciclibe. Da mesma forma, não houve deterioração dos parâmetros de qualidade de vida no grupo que recebeu abemaciclibe + fulvestranto.
2) Associado a inibidor de aromatase como terapia endócrina inicial para pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RH-positivo e HER2-negativo;
O estudo envolvendo a combinação de abemaciclibe e um inibidor da aromatase como terapia inicial, reportou um ganho absoluto de 13,4 meses de sobrevida livre de progressão em relação ao placebo.
3) Monoterapia para pacientes com câncer de mama avançado ou metastático RH-positivo e HER2-negativo, que progrediram após terapia endócrina e quimioterapia prévia no cenário metastático.
O emprego do abemaciclibe em monoterapia resultou em cerca de 20% de taxa de resposta objetiva e duração de resposta mediana de 8,6 meses. A sobrevida global mediana foi de 22,3 meses. Já a sobrevida livre de progressão foi de 6 meses.
Palbociclibe
O Palbociclibe foi aprovado nos EUA em 2015 e foi aprovado no Brasil pela ANVISA em 2018. Estudos sobre câncer de mama receptores hormonais positivos/HER-2 negativo levaram à aprovação do palbociclibe como primeiro inibidor de CDK aprovado no mundo. O palbociclibe associado à hormonioterapia (letrozol ou fulvestranto), em primeira e segunda linha metastática nesses subtipos de tumores, demonstrou excelentes taxas de controle tumoral e mais do que duplicou o tempo de vida livre de doença. O palbociclibe já está aprovado nos EUA desde fevereiro de 2015 e foi aprovado no Brasil pela ANVISA em 2018.
Na terapia de 1ª linha, o medicamento demonstrou um período de mais de 2 anos sem progressão da doença em pacientes nos pacientes com essa indicação, enquanto em diversos estudos, a monoterapia endócrina proporcionou apenas 14–16 meses de sobrevida livre de progressão (SLP). Na primeira linha de tratamento, a adição de palbociclibe ao letrozol proporcionou adiamento significativo de 10,5 meses no tempo até a primeira quimioterapia subsequente. Na segunda linha de tratamento, a adição do medicamento ao fulvestranto proporcionou adiamento de 8,8 meses no tempo até a primeira quimioterapia subsequente.
Na terapia de 1ª linha, o medicamento demonstrou um período de mais de 2 anos sem progressão da doença em pacientes nos pacientes com essa indicação, enquanto em diversos estudos, a monoterapia endócrina proporcionou apenas 14–16 meses de sobrevida livre de progressão (SLP). Na primeira linha de tratamento, a adição de palbociclibe ao letrozol proporcionou adiamento significativo de 10,5 meses no tempo até a primeira quimioterapia subsequente. Na segunda linha de tratamento, a adição do medicamento ao fulvestranto proporcionou adiamento de 8,8 meses no tempo até a primeira quimioterapia subsequente.
Ribociclibe
O inibidor de CDK 4/6 ribociclibe é outro representante desta nova classe de medicações. Ele é usado em pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático HR+/HER2-, em mulheres na pré, peri e pós-menopausa, associado a inibidor de aromatase ou fulvestranto, em 1ª e 2ª linhas. No caso da combinação com tratamento endócrino convencional (inibidores de aromatase) melhorou significativamente a sobrevida global de mulheres mais jovens com câncer de mama avançado positivo para receptor hormonal (HR+) em comparação com o tratamento endócrino isolado, demonstrando uma redução de risco para mortalidade de 29%. O aumento da sobrevida global também foi observado quando ribociclibe foi associado ao fulvestranto quando comparado à monoterapia com fulvestranto, em primeira e segunda linha, com uma redução de risco para mortalidade de 28% O ribociclibe está aprovado no Brasil desde julho de 2018.
Os estudos em que foram baseados o ribociclibe apresentaram aumento na sobrevida livre de progressão de 9 e 14 meses favorecendo a associação de ribociclibe + letrozol, frente ao uso de placebo + letrozol; já a associação ribociclibe + fulvestranto mostrou ganhos de sobrevida livre de progressão de 14,4 meses em primeira linha e de 8 meses em 2° linha, comparado ao uso de placebo + fulvestranto. Em relação à qualidade de vida, a introdução de ribociclibe promoveu a manutenção da qualidade de vida na maioria dos cenários, sendo observados benefícios estatisticamente significativos nas pacientes mais jovens.
Os estudos em que foram baseados o ribociclibe apresentaram aumento na sobrevida livre de progressão de 9 e 14 meses favorecendo a associação de ribociclibe + letrozol, frente ao uso de placebo + letrozol; já a associação ribociclibe + fulvestranto mostrou ganhos de sobrevida livre de progressão de 14,4 meses em primeira linha e de 8 meses em 2° linha, comparado ao uso de placebo + fulvestranto. Em relação à qualidade de vida, a introdução de ribociclibe promoveu a manutenção da qualidade de vida na maioria dos cenários, sendo observados benefícios estatisticamente significativos nas pacientes mais jovens.